(Vorüberlegungen / Risikoanalyse)
Voraussetzungen:
Methoden konnten entwickelt werden (Kriterien für Abschluss der Methodenentwicklung?)
In der “Robustness” zur Validierung wird nur demonstriert, dass kein zu großer Effekt bei kleinen Einflussfaktorveränderungen vorliegt; gem. ICH gilt: “considered robustness during development”; “SST-parameters to maintain validity of analytical procedure developed on basis of robustness testing” (z.B. über DoE, Screening Design)
Annahmen:
Proben des Untersuchungsmaterials bei Methodenentwicklung waren repräsentativ und homogen.
Änderung in der Synthese oder in der Zusammensetzung eine „Drug Product“ haben Auswirkungen auf den Validierung. Unter gegebenen Umständen werden die betroffenen Aspekte für das veränderte, zu analysierende Produkt wiederholt, sofern sie nicht ohne nennenswerten Einfluss auf die Qualität der Analysenergebnisse sind.
Bei Änderungen im Analysenprozess gilt analog: betroffene Aspekte werden erneut untersucht, sofern nicht ohne
zusätzliche Versuche plausibel argumentiert werden kann, warum die Änderungen kein nennenswerter Einfluss auf die
Analysenergebnisse vorhanden ist.
Aspekte in der Reihenfolge der Wichtigkeit:
1. Selektivität
Sofern Nachweis Selektivität erforderlich ist oder nicht – wie bei spezifischen Methoden – vorausgesetz werden kann: wichtigster Parameter, der bei jeder Methode als erstes demonstriert werden sollte.
Ohne Selektivität ist keine reproduzierbare Analytik möglich, da die erhaltenen Werte nur Summenwerte sind, bei denen der Anteil der zu bestimmenden Substanz unbekannt ist. Zudem ist auch der Nachweis der Identität einer Substanz nicht zweifelsfrei möglich.
2. Präzison
Wiederholbarkeit
Die Wiederholbarkeit einer Bestimmungsmethode (Messunsicherheit) sollte bekannt sein, sobald Effekte von Änderungen der Herstellungsbedinungen oder Änderungen während der Lagerungen damit beobachtet werden sollen. Die Anforderungen an die Messunsicherheit ist dabei davon abhängig, wie klein die Effektunterschiede sind, die noch unterscheidbar sein sollen (siehe auch Signifikanzniveau).
In dieser Phase ist noch nicht so wichtig, ob die erhaltenen Werte richtig sind, sondern nur, ob sie relativ zueinander höher oder niedriger (besser oder schlechter) werden. Konstant systematische Abweichungen („offset“) können – falls erforderlich – auch noch im Nachhinein mit verrechnet werden, so dass die Verwendung der Daten auch für spätere Zeitpunkte gewährleistet ist. Mögliche vorhandene Fehler in der Sensitivität (Steigung) führen zu einer Überhöhung oder Verringerung bei der Interpretation des Einflusses von Einflussparametern. Auch hier ist eine erneute korrigierende
Datenverrechnung der gemessenen Werte bei Bedarf zu einem späteren Zeitpunkt möglich und die Daten müssen dann nicht notwendigerweise neu erhoben werden.
a) Wiederholbarkeit im Zentrum des Messbereiches (100% Level)
b) Wiederholbarkeit am oberen und unteren Rand des Messbereiches
c) intermediäre Präzision (in gewisser Weise verwand mit Robustheit; ist Basis für die Möglichkeit der Beurteilung von Werten z.B. von Stabilitätsuntersuchungen)
3. Linearität
Risiko: mögliche kleinere Verfälschung der Ergebnisse im Messbereiches, die nicht bei der Wiederholbarkeit b) gezeigt wurde.
4. Richtigkeit
(z.B. über Wiederfindung)
Risiko: systematischer Fehler (bias), um den die ermittelten von den konventionell „wahren“ Werten abweichen (evtl. auf Grund von Matrix-Effekten). Sofern über die Linearität auch gezeigt wurde, dass der Achsenabschnitt nicht nennenswert verschieden vom Nullpunkt ist, ist das Risiko gering.
5. LOD/LOQ
Risiko (wenn „Wiederholbarkeit b)“ kein Problem): gering.
6. Robustheit
Ausmaß der Änderungen von Einflussgrößen auf die Zielgrößen (Output): Untersuchung z.B. über DoE statt über „one factor at a time“
Zur Validierung analytischer Methoden siehe auch „Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, Guidance for Industry“, CDER / CBER, July 2015.
