1. Ziel und Anforderungen
In diesem Abschnitt soll die Aufgabenstellung erläutert werden.
Die von der zu entwickelnden Methode zu erreichenden Leistungen und Eigenschaften sollten in diesem Abschnitt definiert und begründet werden. Was (Identität, Reinheit, Gehalt,…) soll durch die Methode wovon (Rohstoff, Intermediat, Wirkstoff, Hilfsstoff, Formulierung,…) ermittelt werden? Worauf kommt es besonders an? Wie präzise müssen die Ergebnisse sein und ist es erforderlich die Richtigkeit zu betrachten? Was wäre warum noch akzeptabel? In welchem Arbeitsbereich muss die Methode anwendbar sein und welche unterschiedlichen Probematerialien (Matrix) sollen vermessen werden können?
Annahmen, Voraussetzungen und Randbedingungen (inkl. Qualität, Kosten, Zeit, Kundenwünsche,…) sollten ebenfalls mit aufgeführt werden.
2. Allgemeine Methodenbeschreibung
Analytisches Prinzip
Eine kurze Rationale, warum das ausgewählte analytische Prinzip anderen möglichen Alternativen vorgezogen wurde, sollte in diesem Abschnitt dargelegt werden: Warum wurde z.B. eine konventionelle HPLC (RP18, 5μm Partikelgröße) gewählt und einer UPLC-Trennung oder einer Kapillarelektrophorese vorgezogen?
Was ist der Grund für die gewählte Wellenlänge?…
Soweit vorhanden sollte hier auch auf die entsprechenden allgemeinen Methoden der Arzneibücher (Ph.Eur., USP, …) Bezug genommen werden; evtl. kann auch ein Verweis auf entsprechende ISO-Normen oder ASTM-Methoden oder Ähnliches hilfreich sein.
Ein Prozessablaufdiagramm (Fließschema) zur Beschreibung des Analysenablaufes könnte ebenfalls hilfreich sein.
Instrumente
Welche Geräte welcher Hersteller wurden zur Entwicklung verwendet? Gibt oder gab es besondere Anforderungen an die Geräte?
Reagenzien
Welche Reagenzien und Standards welcher Hersteller wurden zur Entwicklung verwendet? Gibt oder gabe es besondere Anforderungen (z.B. bzgl. der Qualität) an die Chemikalien bzw. Zubereitungen?
3. Selektivität und „gestresste“ Proben
Sofern dieser Parameter in der Methode eine Rolle spielt (d.h. jedenfalls in jeder Trennmethode), sollten hier die Versuche und Ergebnisse zur Optimierung der Trennung beschrieben, diskutiert und interpretiert werden.
Versuche können z.B. mit „gestressten“ Proben (mögl. realistischer Anteil an Zersetzung) oder mit extra hergestellten Mischungen aus Hauptkomponente(n) und Verunreinigungen bzw. Matrixkomponenten (Hilfsstoffen) durchgeführt werden.
4. Robustheit
Gemäß der ICH Guideline zur Methodenvalidierung ist die grobe Evaluierung der Steuer- und Störgrößen (Einflußparameter bzw. -größen) auf relevante Zielgrößen (Messgrößen, z.B. Auflösung) eine Aufgabe, die in der Methodenentwicklungsphase bearbeitet werden sollte. Unter Umständen bereits (literatur)bekannte Parameter stehen hier im Fokus.
– (siehe auch DoE oder multivariate Datenanalyse oder Regelkarten)
5. SST-Rationale
Aus dem Prinzip der analytischen Methode und den untersuchten Robustheitsparametern kann eine Rationale für die „System Suitability Test“ Parameter entwickelt werden. Akzeptanzgrenzen könnten z.B. mit Hilfe von Auswertungen zur Methodenfähigkeit bzw. über Cp / Cpk-Betrachtungen unter Berücksichtigung der Anforderungen an die Methode (siehe 1.) begründet festgelegt werden.
Zur strukturierten Dokumentation und Ableitung bzw. Einordnung der Wichtigkeit der Parameter kann unter Anderem auch die Risikoanalyse herangezogen werden (FMEA, FTA).
6. Abschätzung der Messunsicherheit
Aus dem Prozess zur Durchführung der Analyse und einer strukturierten Abschätzung der Beitrage der unterschiedlichen potentiellen Fehlerquellen (z.B. „Ursache-Wirkungs-“ oder „Fischgrätendiagramm“) kann die Messunsicherheit abgeschätzt und/oder aus Experimenten hergeleitet werden. Die Messunsicherheit der Methode kann in Relation zu den Anforderungen (Spezifikationen) gesetzt auch hier diskutiert werden.
7. Abschließende Bewertung
Hier sollen zusammenfassend die erreichten Eigenschaften der entwickelten Methode den Anforderungen gegenübergestellt und bewertet werden. Erfüllt die Methode in jeder Hinsicht die Zielstellung oder sind einige Aspekte weniger gut erfüllbar? Was kann die Methode nicht? Ist die Methodenentwicklung abgeschlossen und erscheint die Methode validierbar?
Zur Validierung analytischer Methoden siehe auch „Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, Guidance for Industry“, CDER / CBER, July 2015.
