Validierungsaspekte zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung per Laserbeugung

1.1         Validierungsaspekte

Je nach Produkt und Phase sind die verschiedenen Validierungsaspekte in unterschiedlicher Breite bzw. Detailtiefe zu betrachten.

Der Umfang der Robustheitsprüfung ist demnach abhängig von der klinischen Entwicklungsphase:

Klinischen Entwicklungsphase Mindestumfang der Robustheitsprüfung
1 •           Geräteparameter (Steuer- und Auswerte-Parameter)
2 •           Geräteparameter (Steuer- und Auswerte-Parameter)

•           Probenvorbereitungsparameter

3 •           Geräteparameter (Steuer- und Auswerte-Parameter)

•           Probenvorbereitungsparameter

•           Substanzeigenschaften

Steht während einer Validierung die Untersuchung der Robustheit und der Präzision an, dann sollte die Robustheit untersucht werden, bevor die Präzision evaluiert wird.

1.1.1          Spezifität / Selektivität

Im Sinne der ICH Q2 (R1) nicht anwendbar.

In der Regel ist eine Differenzierung der Partikel etwa nach Substanzen über die Laserbeugungsmethode nicht möglich. Auch die Unterscheidung zwischen Luftblasen und vorhandenen Partikeln ist nicht einfach sicherzustellen.

1.1.2          Richtigkeit

Der Messbereich ist durch die angewendete Technik und den Gerätetyp gegeben (vergl. ISO 13320). Die prinzipielle „Richtigkeit“ der gemessenen bzw. berechneten Größenklassifizierungen wird im Rahmen der Geräte(re)qualifizierungen und Funktionsüberprüfungen bzw. Kalibrierungen und über den Systemeignungstest anhand von Messungen zertifizierter Referenzmaterialien nachgewiesen. Ein zusätzlicher, produktspezifischer Nachweis dieses Validierungsaspektes ist nicht erforderlich.

1.1.3          Robustheit

Grundlegende Robustheitsuntersuchungen (Ermittlung relevanter Einflussfaktoren etc. über einen breiten Bereich, evtl. über DoE „Screening Design“) sollten im Idealfall während einer Methodenentwicklungsphase bereits durchgeführt worden sein.

Liegen systematische Untersuchungen bzw. Erkenntnisse aus der Methodenentwicklung bzgl. der relevanten Einflussparameter vor, ist die Durchführung des einfachen Testumfangs hinreichend. Fehlen solche Erkenntnisse, sollte der erweiterte Testumfang durchgeführt werden.

In der Validierung brauchen nur die relevanten Einflussparameter bzw. -faktoren betrachtet zu werden. Hier soll belegt werden, dass kleine Variationen relevanter Parameter keinen relevanten Einfluss auf die zu berichtenden Messergebnisse (Zielgrößen) haben. Um dies zu belegen, kann auch ein DoE-Versuchsansatz statt dem hier beschriebenen verwendet werden (präferiert: „Robustness“ über ein „fractional factorial“-Design mit Pseudo-Resolution“ ≥ 3 oder ein „Placket-Burman“-Design auf Basis eines linearen Modells bzw. eines mit „Interactions“).

Für die Testung der Robustheit wird eine Probe daher unter verschiedenen, veränderten Bedingungen gemessen.

Relevante Einfluss-Faktoren sind in der Regel die Messung steuernde Geräteparameter („Run Length“, „Wait Time“, „Stirrer Speed“, „Number of Runs“), Probenvorbereitungsparameter (Dauer der Ultraschallbehandlung, „Obscuration“ der vermessenen Dispersion, weitere Faktoren zur Herstellung der Vordisperierung) und Eigenschaften der verwendeten Substanzen (Charge des Dispergiermittels, Charge des Probenmaterials).

Relevante Zielgrößen sind in der Regel d10, d50 („median“), d90 und gegebenenfalls „mean“, „mode“, sowie berechnete Größen wie RSD von d10, d50 und d90. Ist die Angabe weiterer Zielgrößen (d.h. zu berichtende Ergebnisgrößen) in der Analysenvorschrift gefordert, werden diese ebenfalls ermittelt und entsprechend ausgewertet.

Sollte die Mie-Theorie zur Auswertung der Messdaten herangezogen werden, müssen entsprechend weitere Einfluss-Faktoren bei der Robustheitsuntersuchung betrachtet werden (Variation des Brechungsindex des Dispergiermittels und real und imaginärer Teil des Brechungsindex der Probe).

Für jede der Testungen werden zuerst die unterschiedlichen Läufe (Runs) überlagert und verglichen, um relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung im Verlauf der zusammengehörigen Messungen entdecken zu können:

  • das regelmäßige Absinken der % Volumenverteilung deutet auf eine Sedimentierung der Suspension oder auf ein Lösen der Partikel in dem Dispergiermittel hin
  • der Anstieg der % Volumenverteilung dagegen auf eine nicht stabilisierte Suspension
  • das Ansteigen der % Volumen im höheren Partikelbereich deutet auf eine Agglomeratbildung hin
  • während der Anstieg der % Volumenverteilung im unteren Partikelbereich auf die Sedimentierung der großen Partikel oder ein Zermahlen hindeutet.
  • das Ansteigen der Obscuration deutet auf ein Zermahlen der Partikel oder auf eine nicht hinreichend stabilisierte Suspension hin
  • das Absinken der Obscuration deutet auf Sedimentation oder Auflösung der Partikel hin.

 

Akzeptanzkriterien für Robustheits-Parameter [1]:

Die Methode ist geeignet, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

  Für Partikelgrößen des Messbereichs 10 µm (n=6) Für Partikelgrößen des Messbereichs < 10 µm (n=6)
d50: RSD 10 % RSD 20 %
d10, d90 RSD 15 %. RSD 30 %.

Für Ergebnisse mit einer „Run Number“ anders als 6 sind die Grenzwerte entsprechend anzupassen.

1.1.3.1            Messdauer („Run Length“):

Die Dauer bestimmt, ob während der Messungen hinreichend viele, repräsentative Daten erfasst werden können (z.B. auch für die Partikel mit größerem Volumen).

Für schmale Partikelgrößenverteilungen bzw. kleine Partikelgrößen kann eine relativ kurze Messdauer hinreichend sein, für polydisperse Partikelgrößenverteilungen oder gröbere Partikel kann eine längere Messdauer erforderlich sein.

1.1.3.1.1              Erweiterter Testumfang „Run Length“

Je 6 Wiederholungsmessungen (Runs) einer Probensuspension sollen mit einer eingestellten Messdauern von 5 s, 10 s, 30 s bzw. 60 s (und ggf. 90 s) gemessen werden, d.h.: pro Messdauer wird eine Suspension mit 6 „Runs“ gemessen (Wait Time etc. gemäß Analysenvorschrift; ggf. zusätzlich auch mit Wait Time = 0) .

Mit der in der Analysenvorschrift angegeben „Run Length“-Einstellung sollte ebenfalls gemessen werden. Zudem sollte mindestens eine „Run Length“-Einstellung länger und mindestens eine kürzer sein als die in der Analysenvorschrift angegebene. Diese sollten wenigstens 10% größer bzw. kleiner sein.

Für jede Messdauer wird neben dem Mittelwert für d10, d50 und d90 auch die relative Standardabweichung pro Messdauer und Ergebnisparameter berechnet. Ausserdem erfolgt eine graphische Auswertung. Einzelwerte, Mittelwerte und RSD für d10, d50 und d90 für jede Messdauer (y-Achse) werden gegen die Messdauer (X-Achse) aufgetragen.

1.1.3.1.2              Einfacher Testumfang „Run Length“

Eine Probensuspension soll zunächst mit der „Run Length“-Einstellung gemäß der Methodenvorschrift, dann mit einer um mindestens 10% längeren und mit einer um mindestens 10% kürzeren „Run Length“ vermessen werden (mit je 6 „Runs“).

1.1.3.1.3              Bewertung „Run Length“

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Eine geeignete Messdauer entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer Messdauer).

1.1.3.2            Stabilität der Suspension: Einfluss der „Wait Time“

Finden Agglomerat-Bildung oder Deagglomeration, Auflösung oder Sedimentierung in relevantem Ausmaß während der Messung statt, so können die Ergebnisse verfälscht werden und liefern keine repräsentative Aussage über die Partikelgrößenverteilung des zu vermessenden Materials.

1.1.3.2.1              Erweiterter Testumfang „Wait Time“

Je eine Probensuspension soll mit 6 „Runs“ nach unterschiedlichen „Wait Time“-Einstellungen mit der vorgeschriebenen Messdauer vermessen werden: 0 s, 60 s, 180 s, 300 s.

Mit der in der Analysenvorschrift angegeben „Wait Time“-Einstellung sollte ebenfalls gemessen werden. Zudem sollte mindestens eine „Wait Time“-Einstellung länger und mindestens eine kürzer sein als die in der Analysenvorschrift angegebene. Diese sollte wenigstens 10% größer bzw. kleiner sein.

Für jede „Wait Time“ wird neben dem Mittelwert für d10, d50 und d90 auch die relative Standardabweichung pro „Wait Time“ und Ergebnisparameter berechnet. Ausserdem erfolgt eine graphische Auswertung. Einzelwerte, Mittelwerte und RSD für d10, d50 und d90 für jede „Wait Time“ (Y-Achse) werden gegen die „Wait Time“ (X-Achse) aufgetragen.

1.1.3.2.2              Einfacher Testumfang „Wait Time“

Eine Probensuspension soll zunächst mit der „Wait Time“-Einstellung gemäß der Methodenvorschrift, dann mit einer um mindestens 10% längeren und mit einer um mindestens 10% kürzeren „Wait Time“ vermessen werden (mit je 6 „Runs“).

1.1.3.2.3              Bewertung „Wait Time“

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Eine geeignete „Wait Time“ entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer „Wait Time“).

1.1.3.3            Stabilität der Suspension: Rührgeschwindigkeit

Die gewählte Rührgeschwindigkeit soll dafür sorgen, dass die Probe während der Messung hinreichend suspendiert bleibt, ohne dass z.B. gleichzeitig Luftblasenbildung verursacht wird oder die vorhandenen Partikel zermalen werden.

1.1.3.3.1              Erweiterter Testumfang Rührgeschwindigkeit

Je eine Probensuspension soll mit je 6 Runs gemäß der Analysenvorschrift mit unterschiedlich eingestellten Rührgeschwindigkeiten gemessen werden.

Gemessen wird mit den Rührgeschwindigkeitseinstellungen 10%, 40%, 70% und 100%.

Mit der in der Analysenvorschrift angegeben Rührgeschwindigkeitseinstellung sollte ebenfalls gemessen werden. Zudem sollte mindestens eine Einstellung höher und mindestens eine niedriger sein als die in der Analysenvorschrift angegebene. Diese sollte wenigstens 10% größer bzw. kleiner sein.

Für jede Rührgeschwindigkeit wird neben dem Mittelwert für d10, d50 und d90 auch die relative Standardabweichung pro Rührgeschwindigkeitseinstellung und Ergebnisparameter berechnet. Außerdem erfolgt eine graphische Auswertung. Einzelwerte, Mittelwerte und RSD für d10, d50 und d90 für jede Rührgeschwindigkeit (Y-Achse) werden gegen die Rührgeschwindigkeitseinstellung (X-Achse) aufgetragen.

1.1.3.3.2              Einfacher Testumfang Rührgeschwindigkeit

Eine Probensuspension soll zunächst mit der Rührgeschwindigkeitseinstellung gemäß der Analysenvorschrift, dann mit einer um mindestens 10% höheren und mit einer um mindestens 10% niedrigeren Einstellung vermessen werden (mit je 6 „Runs“).

1.1.3.3.3              Bewertung Rührgeschwindigkeit

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Eine geeignete Rührgeschwindigkeit entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer Rührgeschwindigkeit).

1.1.3.4            Stabilität der Suspension: Anzahl der Läufe („Runs“)

Die Anzahl der Läufe verlängert quasi die Messdauer pro Suspension.

Die Läufe der Versuche zur „Wait Time“ können ausgewertet werden. Dabei reicht die Betrachtung der „Runs“ der in der Methode vorgeschriebenen „Wait Time“, sofern diese sich als geeignet erwiesen hat.

Dazu werden die Einzelwerte für d10, d50 und d90 für jeden „Run“ (Y-Achse) graphisch gegen die „Run Number“ (X-Achse) aufgetragen und die relativen Volumenverteilungen (% relative volume) der Messungen verglichen. Für eine geeignete Anzahl „Runs“ sollten diese sich nicht nennenswert verändern, z.B. erhöhen oder verringern. Die Abweichung der relativen Volumenverteilung am Maximalwert sollte zwischen zwei nacheinander gelaufenen Testläufen max. 20 % und zwischen dem ersten und dem letzten Testlauf max. 30 % betragen.

Des Weiteren wird überprüft, ob die „Obscuration“ während der Messungen gesunken oder gestiegen ist und ob sie sich im geeigneten Bereich (s.o.) befindet. Die Abweichung der „Obscuration“ sollte zwischen zwei nacheinander gelaufenen Testläufen max. 20 % betragen.

Eine Veränderung des relativen Volumens und / oder der „Obscuration“ kann zum Beispiel auf eine Sedimentation, Agglomeratbildung, Auflösung oder Zerstörung (Zermahlen) der Partikel hindeuten.

1.1.3.5            Probendispersionsverfahren

Mit Hilfe eines Mikroskops soll ein visueller Vergleich des Probenpulvers vor der Dispersion mit dem dispergierten Pulver (Probensuspension) durchgeführt werden.

Dies dient einer Abschätzung des Größenbereiches und der Form der Partikel des Probenmaterials (vergl. auch Ph.Eur. 2.9.37).

Ferner soll so überprüft werden, ob die Partikel adäquat dispergiert wurden.

Der Vergleich der Mikroskop-Bilder erfolgt sowohl für Dispersionen, die per Ultraschallbehandlung als auch für anderweitig mechanisch hergestellte Dispersionen (z.B. per Vortex-Mixer).

1.1.3.5.1              Variation der Dispersionsenergie am Beispiel Ultraschallbehandlungsdauer

Die verwendete Dispersionsenergie soll die Partikelgrößenverteilung möglichst nicht nennenswert durch irreversible Veränderungen des Probenmaterials (z.B. durch Zerkleinerung der Partikel) verfälschen.

1.1.3.5.1.1                      Erweiterter Testumfang Ultraschallbehandlungdauer

Aliquote einer Probenvorbereitung (Vordispergierung) werden nach unterschiedlichen  Ultraschallbehandlungsdauern (1, 3, 5, 10 min mit gleicher Ultraschall-Intensität) vermessen (je 6 „Runs“).

Mit der in der Analysenvorschrift angegeben Ultraschallbehandlungsdauer sollte ebenfalls gemessen werden. Zudem sollte mindestens eine Ultraschallbehandlungsdauer länger und mindestens eine kürzer sein als die in der Analysenvorschrift angegebene. Diese sollte wenigstens um 30 s größer bzw. kleiner sein.

Für jede unterschiedliche Dauer der Ultraschallbehandlung wird neben dem Mittelwert für d10, d50 und d90 auch die relative Standardabweichung pro Dauer und Ergebnisparameter berechnet. Ausserdem erfolgt eine graphische Auswertung. Einzelwerte, Mittelwerte und RSD für d10, d50 und d90 für jede Dauer (Y-Achse) werden gegen die Dauer der Ultraschallbehandlung (X-Achse) aufgetragen.

1.1.3.5.1.2                      Einfacher Testumfang Ultraschallbehandlungsdauer

Aliquote einer Probenvorbereitung (Vordispergierung) werden nach unterschiedlichen  Ultraschallbehandlungsdauern (gemäß Methodenanweisung, einmal mind. 30 s länger und  einmal mind. 30 s kürzer mit gleicher Ultraschall-Intensität) vermessen (je 6 „Runs“).

Für jede unterschiedliche Dauer der Ultraschallbehandlung wird neben dem Mittelwert für d10, d50 und d90 auch die relative Standardabweichung pro Dauer und Ergebnisparameter berechnet. Ausserdem erfolgt eine graphische Auswertung. Einzelwerte, Mittelwerte und RSD für d10, d50 und d90 für jede Dauer (Y-Achse) werden gegen die Dauer der Ultraschallbehandlung (X-Achse) aufgetragen.

1.1.3.5.1.3                      Bewertung Ultraschallbehandlungsdauer

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Eine geeignete Dauer der Ultraschallbehandlung entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer Ultraschalldauer).

1.1.3.6            Dispergiermittel-Chargen

Bestimmung einer Probensuspension gemäß der Analysenvorschrift, aber mit mindestens 2 unterschiedlichen Chargen Dispergiermittel (z.B.. Sonnenblumenkernöl) und je mit 6 „Runs“.

1.1.3.6.1              Bewertung Variation Dispergiermittel-Chargen

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Ein geeignetes Dispergiermittel entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer Charge) für jede Charge.

1.1.3.7            Proben-Chargen

Bestimmung einer Probensuspension gemäß der Analysenvorschrift für mindestens 2 unterschiedliche Probenmaterial-Chargen, aber mit je 6 „Runs“.

Die hierzu verwendeten Chargen müssen repräsentativ und sollten zudem gleichartig sein. Das heißt, dass alle nach demselben, festgelegten Verfahren hergestellt worden sein müssen, da sich Herstellverfahrensänderungen auch auf für die Messung relevante Festkörpereigenschaften negativ auswirken können. Auch wenn sich die Partikelgrößenverteilungen der Chargen stark unterscheiden (z.B. unterschiedliche Siebfraktionen), ist die Methode unter Umständen nicht für beide Fälle geeignet.

1.1.3.7.1              Bewertung Variation Proben-Chargen

Das Ergebnis jeder Charge entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.o.; RSD berechnet über alle Runs einer Charge).

1.1.3.8            Linearität / Obscuration

Die Untersuchung einer Linearität im Sinne der ICH Q2 ist hier nicht sinnvoll anwendbar.

Dennoch ist zu untersuchen, in welchem Bereich der „Obscuration“ Messungen durchgeführt werden können.

Zu hohe Konzentrationen führen zu Mehrfach-Beugungen und verfälschen die Ergebnisse. Zu niedrige Konzentrationen verschlechtern das Signal/Rausch-Verhältnis und damit auch die Präzision der Ergebnisse oder lassen gar keine Ergebnisberechnung mehr zu.

Die optimale „Obscuration“ ist auch von der Partikelgrößenverteilung abhängig: kleinere Partikel benötigen eher geringere „Obscuration“-Werte.

1.1.3.8.1              Erweiterter Testumfang „Obscuration“

Suspensionen der Probe sind bei 6 unterschiedlichen „Obscuration“-Werten im Bereich von etwa 5 bis 30 zu messen (je Messung: 6 „Runs“). Der Bereich sollte möglichst gleichmäßig abgedeckt sein; Beispiel: bei 5, 8, 10, 15, 20, 25 und 30.

Die so erhaltenen Werte für d10, d50, d90 (Y-Achse) werden graphisch gegen die „Obscuration“ (X-Achse) auftragen.

1.1.3.8.2              Einfacher Testumfang „Obscuration“

Suspensionen mit Obscuration-Werten in der Mitte, am oberen Rand und am unteren Rand des laut Methodenvorschrift erlaubten Bereiches werden gemessen (mit je 6 „Runs“).

1.1.3.8.3              Bewertung „Obscuration“

Jede relevante Änderung in der Partikelgrößenverteilung soll im Bericht kommentiert werden.

Eine akzeptable „Obscuration“ entspricht dem Akzeptanzkriterium für die RSD bzgl. d10, d50 und d90 (s.u.; RSD berechnet über alle Runs einer „Obscuration“).

1.1.4          Bereich

Im Sinne der ICH Q2(R1) nicht anwendbar.

Der Messbereich liegt laut Herstellerangaben zwischen 0.04 und 2000 µm. Das Fraunhofer-Modell kann laut „NIST recomended practice guide“ effektiv nur für Partikel > 1 µm  angewendet werden, d.h. Partikelgrößenverteilungen mit Partikelgrößenverteilungen außerhalb dieses Bereiches können nicht vollständig allein durch dieses Messverfahren aussagekräftig bestimmt werden. Der anwendbare Bereich bgl. der „Obscuration“ wird im Rahmen des Abschnittes „Linearität / Obscuration“ ermittelt.

1.1.5          Präzision

Um die Präzision der Messung (bzw. die Wiederholbarkeit und die interne Vergleichspräzision) zu testen, werden folgende Versuche durchzuführen:

 

Aufnahme der folgenden Histogramme und Ermittlung der Ergebnisse:

 

 
Wiederholbarkeit

 

·         eine 6-fach Einzelbestimmung (d.h. 6 x 1 Probenvorbereitung bzw. Vordispergierung) gemäß der probenspezifischen Vorschrift.

Interne Vergleichspräzision ·         Eine vollständige Bestimmung einer Probe gemäß der probenspezifischen Vorschrift[2] durchgeführt von mindestens 3 unterschiedlichen Personen an jeweils 2 unterschiedlichen Tagen:

  Person 1 Person 2 Person 3
Tag 1 X X X
Tag 2 X X X

 mit X = 1 vollständige Analyse der selben Proben-Charge

Akzeptanzkriterien für Präzision [3]:

Die Methode ist geeignet, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

  Für Partikelgrößen des Messbereichs 10 µm Für Partikelgrößen des Messbereichs < 10 µm
d50: RSD 10 % RSD 20 %
d10, d90 RSD 15 %. RSD 30 %.

(RSD berechnet über alle gültigen „Runs“ eines Analysendurchgangs; d.h. für Wiederholbarkeit berechnet über 6 „Runs“, bei interner Vergleichspräzision berechnet über 9 „Runs“.)
Für Ergebnisse mit einer davon abweichenden „Run Number“ sind die Grenzwerte entsprechend anzupassen.

2                       Querverweise

  • Eur. 6.6, 2.9.31., „PARTICLE SIZE ANALYSIS BY LASER LIGHT DIFFRACTION“
  • USP 32 – NF 27, <429>, „LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE“
  • ISO Standard 13320-1 (1999)
  • FDA Draft Guidance „Analytical Procedures and Methods Validation“ (August 2000)
  • ICH Q2(R1), “VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND METHOLOGY” (Nov 2005)
  • „Design of Experiments, Principles and Applications“, 3rd, MKS Umetrics AB (2008) (ISBN-10: 91-973730-4-4)
  • “PQRI Recommendations on Particle-Size Analysis of Drug Substances Used in Oral Dosage Forms”, S.M. Snorek et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 96, No. 6, 1451 – 1467 (2007)

[1] Die hier angegebenen Werte sind Richtwerte. Sie sind von dem gemessenen Produkt abhängig und können je nach Produktspezifität/-charakteristik, Messanforderung und Messaufwand (z.B. Anzahl der Bestimmungen und gemessener Runs) angepasst werden. Ist laut Analysenvorschrift die Ausgabe anderer Zielgrößen erforderlich, sind dafür ebenfallls Akzeptanzkriterien in diesem Sinne festzulegen. Für DoE-Untersuchungen sind andere Akzeptanzkriterien festzulegen (z.B.: kein getesteter Einflussfaktor hat einen signifikant negativen Einfluss auf die betrachteten Zielgrößen; Voraussetzung: das angewendete statistische Modell ist hinreichend (R2-Q2 < 0.3, Q2 > 0.5, model validity > 0.25, model reproducibility > 0.5)).

[2] meist 3 individuelle Probenvorbereitungen mit je 3 „Runs“ (d.h. insgesamt 9 „Runs“); der genaue Wert ist der produktspezifischen Vorschrift zu entnehmen.

[3] Die hier angegebenen Werte sind Richtwerte. Sie sind von dem gemessenen Produkt abhängig und können je nach Produktspezifität/-charakteristik, Messanforderung und Messaufwand (z.B. Anzahl der Bestimmungen und gemessener Runs) angepasst werden